β受体阻滞剂作为危重患者免疫学和自主神经调控剂

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β受体阻滞剂作为危重患者免疫学和自主神经调控剂

引言

自主神经系统 （ANS） 在生理和病理条件下都维持对身体的无意识控制。ANS 被认为是中枢神经系统 （CNS） 的一部分，由下丘脑和两个传出分支（包括副交感神经 （PNS） 和交感神经 （SNS） 系统）进行中枢调节。PNS 和 SNS 都有节前和节后神经元。此外，两者在节前神经元和节后神经元之间的神经节中都有乙酰胆碱用药的烟碱受体。

PNS 中的节后神经是胆碱能神经，由几条神经组成，例如盆腔内脏神经、迷走神经和舌咽神经。此外，它们的效果是通过激活靶器官上的毒蕈碱受体来实现的。相比之下，SNS的特征是靶器官上存在肾上腺素能受体以介导其交感神经效应、。肾上腺素能受体包括α受体和β受体。从心血管的角度来看，α-1受体主要位于血管上，负责血管收缩。突触前α-2受体激活抑制去甲肾上腺素释放并具有交感神经溶解作用，而位于外周动脉平滑肌细胞中的α-2受体具有与α-1受体相同的作用。另一方面，β-1 和 β-2 受体主要位于心肌上，它们的激活导致积极的变时性、变性激素和正性肌力效应。β-2受体也位于血管上，其激活引起血管舒张。

血管中表达的许多受体可以通过血管收缩或血管舒张来影响血压、前负荷和后负荷。这些受体包括 α-1、α-2、β-2、毒蕈碱受体-3 （M-3）、加压素-1a （V1a）、内皮素-1 （ET1） 和血管紧张素-II （AT-II）。此外，V1a和ET-1是冠状动脉和肺动脉中最常见的受体，而β受体在这些动脉中的表达水平最低。有趣的是，与其他动脉相比，α-2受体在冠状动脉中的表达更高。因此，Liu等人认为，阻断α-2受体的药物可以为缺血性心肌病提供一种新的疗法。综上所述，在动脉血管中表达的受体可分为：（1）引起血管收缩的受体，如α-1、α-2、AT-II和V-I，以及（2）引起血管舒张的受体，如M3和β-2。图1显示了血管中表达的重要受体及其主要功能。

在许多病症中，交感神经系统作为一种代偿机制受到过度刺激，会导致自主神经和免疫功能失调。这可能会导致死亡率上升。 在这些病症的患者中使用β-受体阻滞剂以抵消肾上腺素能激增的不良影响并降低死亡率，是文献中的一个新趋势。应该在代偿性交感神经刺激的益处和交感神经过度刺激的弊端之间寻求平衡，β-受体阻滞剂可将交感神经过度刺激的弊端降至最低。在此，我们展示了由于外源性或内源性儿茶酚胺水平过高而导致的自主神经和免疫功能失调的病理生理学。此外，我们还讨论了使用β-受体阻滞剂作为一种有望降低脓毒性休克、电风暴、心源性休克（CS）、急性失代偿性心力衰竭（ADHF）和创伤性脑损伤（TBI）死亡率的治疗方法。

β-受体阻滞剂对脓毒性休克患者的影响

脓毒症的定义是由于对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。从 2004 年首次发布指南开始，脓毒症的定义和治疗指南在过去二十年中不断被重新审视。2008 年发布了第二份指南，2013 年发布了第三份指南，而最后一次修订指南发布于 2021 年。这凸显了不断修订脓毒症治疗指南的重要性和必要性。

在脓毒性休克时，自主神经系统会通过激活自主神经系统和提高循环儿茶酚胺水平来恢复平衡。自主神经系统的反应可分为在数秒至数分钟内发生的短期反射和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统维持血管张力和血容量的长期反射。

短期反射由位于主动脉弓、颈动脉窦、心房和心室、大体静脉和肺动脉的压力感受器介导。短期反射还可能包括：主动脉弓和颈动脉体中外周化学感受器检测到的缺氧导致潮气量和呼吸频率增加，或髓质中枢化学感受器检测到的高碳酸血症。尽管ANS在脓毒性休克中具有显著的代偿机制作用，且ANS功能障碍在增加死亡率方面具有不良影响，但最近的脓毒症管理指南并未纳入ANS功能障碍操作的作用。

脓毒性休克的一线治疗是补液以抵消低血压。此外，血管加压药是脓毒性休克的基础疗法，可逆转脓毒症诱导的血管舒张，从而改善器官灌注。关于脓毒症的治疗仍存在许多争议，例如，早期使用去甲肾上腺素是否比晚期使用可能降低死亡率和发病率，是否应使用血管紧张素II等新疗法，使用β受体阻滞剂是否对这些患者有益，以及是否应针对不同的MAP值进行靶向、。应该投入更多的研究精力来讨论这些争议。

 血管加压药和肾上腺素能刺激治疗感染性休克

治疗脓毒性休克的一线血管加压药是去甲肾上腺素，被认为是最常用的血管加压药。它引起强烈的 α 1 诱导的血管收缩和 β 1 诱导的变时性和正性肌力。血管加压素被认为是治疗脓毒性休克的二线血管加压药、。加压素不作用于 α 或 β 受体，而是刺激 V 受体，导致静脉和动脉张力增加（通过激活 V1a 受体）和水潴留（通过激活 V2 受体）。然而，加压素可诱导促皮质轴刺激（通过激活V1b受体）、胰岛素分泌（通过激活V1b受体）和凝血因子释放（通过激活V2受体），这可能导致严重的副作用、。值得注意的是，V1a是冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉和外周动脉中表达最多的受体。

儿茶酚胺诱导的感染性休克免疫功能障碍

肾上腺素能受体的过度刺激与危重症患者的死亡率和发病率增加有关。研究发现，内源性或外源性儿茶酚胺暴露水平较高与结局越差。这种过度肾上腺素能效应的不良影响可能是由于儿茶酚胺诱导的免疫和自主神经功能障碍。

从理论上讲，儿茶酚胺会对免疫系统产生负面影响，因为 β 受体存在于先天免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）和适应性免疫细胞（如 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和自然杀伤细胞）上。这些β受体对免疫细胞具有抑制作用。持续刺激这些受体可能导致免疫功能障碍。在既往的体外和体内研究中，据报道去甲肾上腺素对促炎细胞因子的产生具有抑制作用，对抗炎细胞因子（如白细胞介素-10（IL-10）的产生具有刺激作用。

在 Stolk 等人最近的一项研究中，使用体外模型、动物样本和人类样本评估了去甲肾上腺素和加压素对白细胞的影响。在他们的体外模型中，他们使用脂多糖（LPS）在去甲肾上腺素或加压素存在下刺激白细胞。他们发现，去甲肾上腺素通过减少促炎细胞因子的产生，如白细胞介素-1B（IL-1B）和组织坏死因子-α（TNF-α）的产生，并增强IL-10的抗炎反应，刺激免疫细胞的抗炎作用。在测试分离的单核细胞样本和全血样本时，他们发现了相同的结果。有趣的是，加压素与这些免疫学变化无关。他们还发现，在服用去甲肾上腺素的样品中，活性氧（ROS）的产生受到抑制，而加压素则不影响ROS的产生、。接下来，将β受体阻滞剂普萘洛尔添加到这些样品中。有趣的是，普萘洛尔成功地抵消了去甲肾上腺素对炎性细胞因子和TNF-α产生的影响。相比之下，α-1 阻滞剂哌唑嗪和 α-2 阻滞剂育亨宾对肾上腺素诱导的 TNF-α 作用没有统计学意义的影响。然而，育亨宾逆转了肾上腺素对IL-10的作用。在小鼠、LPS攻击的健康人和感染性休克患者中，发现了与体外实验相似的结果。这些发现表明，肾上腺素诱导的免疫功能障碍主要是通过刺激β受体来调节的。

Stolk等人还发现，阻断β-2受体对肾上腺素诱导的免疫功能障碍具有有效的保护作用，而阻断β-1受体对逆转肾上腺素诱导的免疫功能障碍没有显著作用。这些发现与早期的研究一致，该研究表明免疫功能障碍可能是由β-2受体刺激诱导的。在Agac之前的一项研究中，发现去甲肾上腺素可以抑制TNF-α。非选择性β受体阻滞剂纳多洛尔成功地逆转了这种作用。然而，非选择性α-阻滞剂酚妥拉明不能抑制去甲肾上腺素诱导的TNF-α抑制。他们还发现，β-2拮抗剂成功逆转了去甲肾上腺素诱导的TNF-α抑制，而β-1拮抗剂阿替洛尔无法逆转这种作用。其他刺激β-2受体的药物也注意到这种自主神经功能障碍，如肾上腺素、齐帕特罗和克伦特罗。相比之下，主要影响β-1的儿茶酚胺（如多巴酚丁胺）未被发现会影响先天免疫系统。这表明 β-2 阻滞剂在抵消肾上腺素诱导的自主神经功能障碍方面具有潜在的保护作用。儿茶酚胺诱导的免疫功能障碍可以解释为什么需要外源性儿茶酚胺（如去甲肾上腺素和肾上腺素）的患者与不给与外源性儿茶酚胺的患者相比，死亡率和发病率更高。

 儿茶酚胺诱发脓毒性休克的自主神经功能障碍

过度的肾上腺素能效应也可能导致 SNS 功能障碍。脓毒性休克中肾上腺素能受体的过度刺激被认为会导致肾上腺素能受体脱敏和下调。一氧化氮的过度产生和细胞因子的释放也可能导致同样的效果。随后，机体将失去 SNS 的代偿作用，导致血压恶化，尽管血液中存在高水平的儿茶酚胺。从理论上讲，通过使用β-受体阻滞剂进行去儿茶酚胺化可通过诱导肾上腺素能受体上调和增强受体敏感性来逆转这种效应。

儿茶酚胺诱发自主神经功能障碍的第一个机制是肾上腺素能受体不敏感或下调。在动物实验中发现，脓毒症期间β和α受体呈双相表达。与脓毒症早期相比，肾上腺素能效应的增加会增加 Gαi-2 蛋白的转录，从而刺激脓毒症晚期α-2 受体的交感溶解效应，而脓毒症早期和晚期 Gαs 和 Gβ 蛋白的表达则没有变化。这可能会增强α-2受体的交感溶解作用。值得注意的是，大鼠心脏中的 AC 活性在脓毒症早期没有变化，但在败血症晚期却有所下降。Gαs 和 Gβ 蛋白的稳定表达，以及脓毒症晚期 AC 活性的降低，可解释为长期暴露于高浓度儿茶酚胺后，β 受体的敏感性降低。有趣的是，异丙肾上腺素刺激的 AC 活性在脓毒症早期没有变化，而在脓毒症晚期则会降低。这表明α和β亚基的作用在脓毒症晚期会减弱。Bernardin 等人的一项临床研究发现，脓毒性休克或严重脓毒症患者存在β受体信号转导的后受体缺陷。这与上述动物研究的结果一致。

儿茶酚胺对β受体的持续刺激可能会导致受体脱敏和下调。受体脱敏是通过 PKA 使 beta 受体磷酸化，从而导致 Gαs 和 Gβγ 解偶联。

儿茶酚胺诱发自律神经功能紊乱的第二个机制是压力压感受器敏感性下降。根据心率和血压变化可能反映压力感受器功能的假设，许多研究评估了儿茶酚胺暴露对压力感受器功能的影响。在一项动物研究中发现，与脓毒症早期相比，脓毒症晚期血管和心脏的自主神经控制功能受损。这种自主神经功能障碍可能是由于压力感受器受损所致。在 Pontet 等人的一项临床研究中发现，与无多器官功能障碍综合征的患者相比，患有多器官功能障碍综合征的脓毒性休克患者的心率变异性明显降低。心率变异性的降低可以作为一个有用的标志物，用于鉴别有发生多器官功能障碍高风险的脓毒症患者。这可能是压力反射敏感性受损导致心率变异性降低所致。这表明气压感受器功能受损与儿茶酚胺暴露时间延长有关。

短效 β 受体阻滞剂作为感染性休克患者的有前途的药物

在Suzuki等人的一项动物研究中，艾司洛尔改善了心肌氧利用率，并有助于保持腹膜炎引起的感染性休克大鼠的心肌功能。研究发现，输注艾司洛尔的大鼠乳酸升高较少，肿瘤坏死因子-α浓度较低，心输出量较好。这项临床前研究证明了艾司洛尔通过提高心脏效率和氧利用率的潜在保护作用。另一项动物研究讨论了艾司洛尔对脓毒症羊肾血流量的影响。他们发现艾司洛尔通过降低肾灌注压来减少肾血流量。这引起了人们对在危重患者中使用艾司洛尔的担忧，尤其是那些患有肾功能不全的患者。需要更多的临床研究来评估艾司洛尔对肾功能的影响。

在 2022 年随机临床试验的荟萃分析中，Zhang 等人发现艾司洛尔可显著降低感染性休克患者的 28 天死亡率。艾司洛尔还被发现可有效控制心率并具有心脏保护作用。未观察到对组织灌注、肺损伤或氧气利用的不良影响。这突出了艾司洛尔在感染性休克患者中是有效、安全和保护性的。这可以通过前面讨论的针对儿茶酚胺诱导的自主神经和免疫功能障碍的 β 受体阻滞剂作用来解释。

2023 年，意大利麻醉、镇痛、复苏和重症监护学会 （SIAARTI） 的专家表示，β 受体阻滞剂对心率加快的危重患者具有保护作用，具有肾上腺素能作用，可防止器官功能障碍。他们建议在开始使用β受体阻滞剂之前，首先排除心动过速的可能原因]。然而，2021年指南并未讨论β受体阻滞剂或其他自主神经功能障碍调节剂在脓毒症患者中的应用。β受体阻滞剂的使用应在脓毒症指南的未来修订版中讨论。

另一种已经研究过的短效β受体阻滞剂是兰地洛尔。兰地洛尔是一种非常短效的 β 受体阻滞剂，对 β-1 受体的选择性是艾司洛尔的八倍。日本一项随机对照试验显示，兰地洛用于脓毒性休克患者，这些患者接受儿茶酚胺治疗后出现心房扑动、心房颤动或窦性心动过速。他们发现Landilol可有效治疗快速性心律失常患者，并降低这些患者发生快速性心律失常新发的风险。尽管在这项临床试验中评估了兰地洛的安全性和有效性，但并未评估其对器官损伤或整体道德的影响。在 2023 年的 STRESS-L 临床试验中，Whitehouse 等人将 Landilol 用于接受去甲肾上腺素治疗超过 24 小时的感染性休克和心动过速成人患者。他们发现，兰地洛尔在随机分组后24天内没有改善器官功能（通过序贯器官衰竭评估评分（SOFA评分）来衡量。

严重创伤性脑外伤中的β受体阻滞剂

TBI 包括多种脑部病变，这些病变可能由原发性损伤或随后的颅内压 （ICP） 升高导致的继发性损伤引起。TBI 管理的一个新趋势是寻找潜在的疗法，这些疗法可以通过最大限度地减少高 ICP 的不良影响来减少继发性损伤。继发性损伤导致的颅内压增高可能导致脑血灌注减少、缺血和脑疝。TBI后儿茶酚胺激增是继发性损伤的刺激，导致脑损伤的严重程度增加。从理论上讲，抑制这种儿茶酚胺或交感神经激增可能会降低继发性损伤的严重程度并提高 TBI 患者的死亡率。

许多临床研究显示，接受β受体阻滞剂治疗的TBI患者的结局和死亡率均有显著改善。3项观察性研究显示，在急性护理出院时，通过格拉斯哥结局评分扩展（Glasgow Outcome Score-Extension， GOS-E）测量的功能结局有所改善，而两项研究显示，≥6个月时，GOS-E有所改善。此外，Asmar 等人发现，β 受体阻滞剂通过降低发热发作的频率来减少创伤后热疗，从而减少 TBI 患者的最大体温升高。他们还发现，普萘洛尔在降低最高温度和发热次数方面优于他们使用的其他β受体阻滞剂。

Schroeppel等人的一项随机临床试验显示，接受普萘洛尔治疗的TBI患者在研究结束时的格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale， GCS）显著改善。在另一项随机临床试验中，发现接受普萘洛尔治疗的 TBI 患者的死亡率低于未接受普萘洛尔治疗的患者。他们还建议TBI患者在神经重症病房常规口服普萘洛尔。Ley等人的一项研究发现，普萘洛尔在降低TBI患者死亡率方面优于其他β受体阻滞剂。Schroeppel等人的另一项研究显示，与接受其他β受体阻滞剂治疗的患者相比，普萘洛尔组的死亡率更低，但普萘洛尔组在入院时的GCS评分较低。Hart等人最近在2023年进行的一项系统评价和meta分析显示，使用β受体阻滞剂可降低TBI患者的院内死亡率和改善功能结局。因此，如果临床情况合适，我们鼓励在TBI患者中使用普萘洛尔。

来源：文有节选

Eraky. Beta-Blockers as an Immunologic and Autonomic Manipulator in Critically Ill Patients: A Review of the Recent Literature. Int J Mol Sci 2024;25(15):8058

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